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脊髓灰质炎的那颗糖丸背后,有中美科学家给 [复制链接]

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作者:科普写作训练营第三期学员地高辛

年1月,美国宾夕法尼亚州的赫希庄园,广袤的田野、恢弘的建筑,空气中带着巧克力的香甜,这些都带给人一种19世纪的轻松和愉悦。可正在这里进行的一场会议却非常紧张。参会的几乎都是美国顶尖的病毒专家,每个人心头都笼罩着一层阴霾。是的,这片阴霾已经笼罩美国很久了,而且越来越让人恐慌。

那是一种可怕的传染病:每到夏季,这种传染病都会出现高峰,许多可怜的孩子先瘫痪然后死亡,伤心的父母悲泣哀嚎,一个个家庭支离破碎。去年,密尔沃基有一户人家,6个孩子中就有3个患病死去。有的孩子虽然命保住了,可却不得不一辈子躺在铁桶一样的“铁肺”中才能呼吸。当时的美国人:第一怕原子弹,第二怕就是这种传染病——脊髓灰质炎,它还有一个大家更熟悉的名称:小儿麻痹症。来自匹兹堡的乔纳斯·索尔克清楚医院的情形,救护车排起长队,每天都送来十六七个病人,孩子们在不停哭闹。

图:帮助患者呼吸的铁肺

脑海中涌动的回忆被打断了,该他发言了。索尔克推了推鹰钩鼻子上的圆边眼镜,理了理已经明显减少的头发,走上了发言席。最后,他总结道:“总之,我们的小型人体实验说明,脊髓灰质炎灭活疫苗是安全的。”发言刚结束,就有人说:“人们正在死去,事情迫在眉睫。赶快进行大型实验吧。”话音刚落,一位年近五十,目光锐利,方脸小胡子的科学家略带激动地说:“索尔克先生使用的是灭活疫苗,我已经多次表态了,他的灭活疫苗不安全,效果也没有保障。我们需要的是减毒疫苗,换句话说,是活疫苗!”

话音未落,马上就有人附和:“萨宾先生说的对!死疫苗不可靠!”会场上,人们看着索尔克,目光里满是震惊、怀疑和嫉妒。传染病正在肆虐,疫苗承诺推出的时间已经过了整整4年。

这场争论因何而起,为什么当时有人认为灭活疫苗反而不如减毒疫苗安全可靠,这些概念又是怎么回事?

图:乔纳斯·索尔克

图:阿尔伯特·萨宾

恶疾残害垂髫郎残疾总统募款忙

脊髓灰质炎(Poliomyelitis,下文简称脊灰)在人类历史上早就出现了。公元前14世纪的古埃及石碑上,描绘着一个用拐杖支撑身体、右腿严重萎缩的祭司,人们认为他萎缩变形的右腿就是脊灰留下的后遗症。可从古埃及之后,人类对脊灰的记忆有一大段空白,一直到年,英国医生迈克尔·安德伍德(MichaelUnderwood)才第一次描述了它的特点,称它为“下肢衰弱症”[1];后来,德国医生海涅(JakobHeine)和瑞典医生梅丁(KarlOscarMedin)描述过它的具体特点,提出它可能是传染病。所以20世纪初,又有人称它为“海涅-梅丁氏病”[2][3][4];可老百姓最熟悉的,还是“小儿麻痹症”这个名字,因为这种病的受害者主要是儿童。

现在我们已经知道,脊灰是一种病毒引起的传染病,人类是脊灰病毒唯一的天然宿主。病毒通过消化道进入人体,潜伏期5-35天,发病时伴有发热、呕吐、头痛等不少症状。如果病毒侵入了中枢神经,会在脊髓运动神经细胞里增殖,引起细胞坏死,这就造成脊灰最典型、最有名的症状——神经麻痹,留下肢体瘫痪的后遗症。有时候,瘫痪甚至会在感染后25-35年才发生。病情严重的患者会死亡,而脊髓灰质炎至今都无法治愈[5]。

图:脊髓灰质炎病毒

虽然脊灰存在已经很久了,可真正显示出破坏力却是在最近一百多年。19世纪后半叶,欧美多次出现脊灰疫情。20世纪初,脊灰反复肆虐,成人患者、瘫痪患者越来越多[6]。人们发现,脊灰是随着工业发展和城市化流行起来的,在这之前都只是小范围发病。这又是为什么呢?原来,90%以上感染脊灰病毒的人是无症状感染者,他们很难被发现、隔离。

随着交流的增多,城市的扩大,脊灰也就传开了。也有人认为,以往人类一出生就接触到脊灰病毒,刚出生的婴儿携带着母亲的抗体,所以不容易发病,接触病毒后自身也会产生免疫力。可随着卫生条件的改善,接触脊灰病毒的时间变晚了,这时孩子身体中已经没有母亲的抗体了,自己也没产生免疫力,所以反而容易发病。感染后一旦发病,患者的体验有时会很恐怖,美国前总统富兰克林·罗斯福(FranklinD.Roosevelt)就讲述过他这一段难忘的经历。

那是在年8月,罗斯福已经39岁了,是当时的政治新星。那天,罗斯福参加了一个童子军活动,虽然已经很累了,可还是如约和家人一起出海,后来还和孩子玩了一场越野比赛,最后,从芬迪湾冰冷的海水里游回别墅。因为是夏季,他穿着湿衣服就开始读报。就在这时,罗斯福突然感到左腿出现了一阵钻心的疼痛,肌肉开始了可怕的颤抖。疼痛和颤抖的同时,还伴随着一种麻木感。那可是以前从来没有过的感觉。疼痛和疲惫折磨着罗斯福,他只好去休息。第二天早上,他发热、浑身疼痛,左腿一点力气都没有。当地医生看过后,说:你就是太累了,休息休息就能好起来的。可罗斯福的情况一点都没好转,更让他担心的是,他左腿的无力开始向右腿蔓延。后来罗斯福回忆说:“我当时感觉到了一种无声的恐慌,一种濒死的体验。我反反复复地说着‘我不知道自己是怎么了,我真的不知道。’”没多久,罗斯福腰部以下就完全不能动了,后来,他被诊断为脊髓灰质炎[7]。

图:曾经健康的罗斯福

罗斯福从此都没能再站起来,不过这并没有影响他成为美国有史以来最杰出的几位领导人之一,他当上总统后做了一件对每个美国家庭都影响深远的事,就是在年,成立了国家小儿麻痹基金会。当时的美国正在经济危机中,可基金会还是想尽各种办法募集善款。他们开展了“一毛钱运动”,号召老百姓捐助一毛钱,积少成多,把善款用于脊髓灰质炎的治疗和研究。当年,在电影正式开场前,都会放映基金会的宣传短片,宣传片里,孩子被阴影笼罩着,一个恶魔一样的声音说:我喜欢孩子,但我随时会对任何人发起攻击。还有的宣传片里说:要做一个有良知的美国人。然后,工作人员会在观众间传递一个杯子,让观众把捐款放进杯子里。在基金会的运作下,美国上至科学家、政治家,下至普通老百姓,都对脊灰研究充满热情,可没想到,对脊灰的治疗一直没什么进展,被人们寄以厚望的疫苗也没能研制成功。就在人们失望的时候,一个令人振奋的消息传来了,一个从来没有被基金会重视的科学家取得了重大突破,这位科学家就是恩德斯。

无心插柳柳成荫赢得诺奖慨尔康

年,约翰·富兰克林·恩德斯(JohnFrankinEnders)出生在美国西康涅狄格州。年,他在哈佛大学取得博士学位[8]。一开始,恩德斯的兴趣是在实验室中培养腮腺炎病毒。要知道,培养病毒可比培养细菌难多了,因为病毒不像细菌那样,病毒没有完整的细胞结构,没有生命代谢中必须的元件,只有在它喜欢的活细胞中才能存活、增殖。恩德斯想挑战的,就是这件高难度的事。年,医院担任传染病实验室主任[9],实验室第一批成员中还有两位年轻的住院医生,罗宾斯和韦勒。他们刚开始培养病毒的时候,病毒还没长出来,细菌就长满培养基了,这可怎么办呢?幸好,当时抗生素已经问世了,恩德斯很快意识到抗生素可以用在这里,因为抗生素只会影响细菌,不会影响病毒。

图:恩德斯

于是,他们在培养基里加入青霉素和链霉素,这样,细菌的生长就被抑制了。没想到,按下葫芦起了瓢,细菌虽然不长了,可用来培养病毒的那些活组织很容易死亡。活组织死了,病毒当然也就不能增殖。其实组织容易死亡也不难理解,因为这些组织离开动物身体后,就没有了氧气和养分的供应,当然很快就死亡了,关键问题是如何给活组织提供氧气和养分。恩德斯又应用了一项新技术。他用一个自动装置让培养病毒的试管缓慢滚动,这样可以让试管里的组织接触到一定量的液体和空气,也就能活得更久了。再后来,进一步实验还发现,每4天左右更换营养培养基,可以让组织存活更长时间。就这样,发现一个问题,解决一个问题,到年,恩德斯他们终于成功培养了腮腺炎病毒。

恩德斯原本准备按计划培养水痘病毒,可就在这时他偶然看到,实验室的冰箱里有一些脊灰病毒样本,看着这些“近在咫尺”的病毒,恩德斯突然来了兴致。他指着这些病毒,笑着对伙伴们说:“要不,咱们试着培养一下?”两位伙伴和他一拍即合。于是,就是这般机缘巧合,原本对脊灰病毒不感兴趣的几位伙伴,开始在培养腮腺炎病毒的基础上,培养起了脊灰病毒。这次很顺利地成功了,可他们并没有停止,接着他们又用流产胎儿的肝、肠、肾等组织继续进行脊灰病毒培养,也都获得了成功。[8][9]年,恩德斯因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。脊灰病毒培养的成功非常重要,原因之一就是他为疫苗研制铺平了道路,在这个基础上索尔克的工作就容易多了。

病毒生死较长短造福人间美名扬

乔纳斯·索尔克(JonasEdwardSalk)年出生在纽约。年,他被任命为匹兹堡大学医学院病毒研究实验室主任,开始研制脊灰疫苗。其实在这之前,也有疫苗问世,但存在很多问题,没有投入使用。当时疫苗分成两种,一种是比较传统的减毒疫苗,还有一种是刚刚兴起的灭活疫苗。年,为了对付新冠病毒,科学家又研制成功了最新的RNA疫苗,这是题外话,这里不岔开。

减毒疫苗实质上就是毒性减弱的病毒,这是人类最早研制成功的一种疫苗。如果把入侵人体的病毒看作是一支军队的话,减毒疫苗好像是去除了这支军队中的强壮士兵,只留下没什么战斗力的老弱残兵。进入人体后,和人体的免疫系统发生一场并不激烈的战斗,而人体的免疫系统经过了这次战斗,就记住了这些入侵者,形成对该病毒的免疫力。

灭活疫苗就是把病毒的遗传物质给去除,只留下蛋白质外壳,相当于给病毒做了绝育手术,被阉割了的病毒虽然失去了遗传能力,但我们的免疫系统还是能认出这种病毒,也会产生相应的免疫力。

这两种疫苗比较的话,灭活疫苗因为病毒已经失去活性,所以相对来说安全一点。而减毒疫苗其实依然是活的病毒,所以安全性会差一些,但优点是人体产生的免疫力会更好。

雄心勃勃的索尔克首先要搞清楚的是脊灰病毒究竟有几种。这个过程不但繁琐,而且费用高得惊人,因为实验动物是价格昂贵的猴子。实验中要用各地的脊灰病毒感染猴子,观察猴子的情况,最后确定病毒类型。好在索尔克得到了基金会的大力支持,资金和人员都很充足,当时人们形容索尔克的实验室就像一个工厂。在大约只猴子作出牺牲后,索尔克确认了脊灰病毒有三种。下一步,要让每种病毒都有稳定的供应源,恩德斯的成就发挥了巨大的作用,一只猴子的肾脏就能生产剂疫苗。

年底,索尔克的灭活疫苗在猴子身上取得了成功。为了证明疫苗是安全的,索尔克不仅自己使用了疫苗,还给他的妻子和孩子都注射了疫苗[10]。这个举动今天看来或许难以接受,可这件事发生在60年前,我们不能用今天的价值伦理观念去衡量当时的科学家。

年,就在索尔克准备开展大型人体实验时,美国爆发了有史以来最严重的脊灰疫情,大约人患病,人瘫痪,人死亡。电影《阿甘正传》中那个带着腿箍的少年阿甘,就暗示了当年美国媒体所说的“脊髓灰质炎时代”。就是在这样的情况下,小儿麻痹症基金会在赫希庄园召开会议,讨论索尔克灭活疫苗的大范围使用。可是支持索尔克的人屈指可数,因为当时主流观点还是支持要用传统的减毒疫苗。就连德高望重的恩德斯都说“索尔克已经做得很棒了,但不要急着扩大试验规模,这样做很可能危及整个项目。”反对最激烈的大概就是萨宾了,他甚至称索尔克是“厨房化学家”。萨宾的资格很老,早在年,当索尔克还是一名实习医生的时候,萨宾就证实了脊灰是通过粪-口传播的。在召开赫希会议讨论索尔克疫苗的前2年,也就是年,萨宾也得到了基金会支持,正在研究减毒疫苗。

图:阿甘和当年的脊灰宣传海报有着同样的腿箍

听到这里,你可能会有一个疑惑:从原理上来说,不是灭活疫苗的安全性更高吗?为什么当时人们对索尔克疫苗的安全性有那么多怀疑呢?原来,索尔克疫苗采用了毒性最强的马奥尼病毒株,人们非常怀疑病毒是不是能够彻底灭活,同时索尔克又使用了矿物油作为佐剂、疫苗中含有猴子的肾脏组织,人们也非常担心这些东西注射入人体会产生不良影响。

反对声虽然很多,可是传统的减毒疫苗看上去还遥遥无期,而基金会又急着需要成果。当初在募资的时候可是许诺要征服脊灰的,这么多年却一直没进展。为了取得更多支持,索尔克和基金会开始联系媒体。没多久,《时代周刊》就刊登了索尔克的专题报道和照片。看到这条报道,萨宾立刻写信警告索尔克“在科学期刊上发表成果之前,就公开发布消息,这还是第一次”,萨宾的意思是,索尔克的研究没有接受过同行评议。不过,在老百姓心里,他却是一颗冉冉升起的救世新星。年3月26日晚,索尔克通过广播向全美国做了15分钟的演讲,题目是“科学家的自白”。索尔克介绍了脊灰研究的大致情况,恳请公众再给他一点时间,疫苗还不能大范围使用。他还说,他的研究很快会在《美国医学会杂志》上发表,接受同行评议。后来索尔克回忆,当时感觉“像是在驱赶一群野马,同时自己也在被鞭子抽打”。

不久后,美国国立卫生研究院也表明了态度,要求索尔克进一步完善方案,改进疫苗可能存在的隐患。在双方都做出了让步后,年大型实验终于开始了,美国44个州大约万名儿童参与了美国历史上最大的公共卫生实验。年4月,基金会向媒体宣布:实验结论认为索尔克疫苗安全有效。这下,全美国兴奋到了极点,如果说脊灰是伏地魔的话,那索尔克就成了哈利·波特。报纸立刻宣传“脊髓灰质炎被征服”;哥伦比亚、华纳兄弟、20世纪福克斯这几家公司都争着要改编索尔克的故事拍电影;美国总统艾森豪威尔在白宫接见了索尔克全家;家长们都告诉孩子“要做索尔克那样的英雄”。索尔克的声望达到了顶峰,哪知就在此时,一个猝不及防的坏消息突然传来。

年4月24日,人们还沉浸在成功的喜悦中,美国公卫局却接到报告:一个孩子接种疫苗后左臂瘫痪。更不幸的是,3天后孩子去世了。紧接着,越来越多接种疫苗后的孩子发病。这些孩子都是接种疫苗的手臂瘫痪,很明显——病情和疫苗有关!公卫局对疫苗紧急叫停。

后来查明,个接种疫苗的孩子感染脊灰,大部分出现严重瘫痪,11人不幸死亡。这些出事的孩子接种的都是卡特实验室生产的疫苗,人们认为是疫苗生产中的灭活环节出了问题,疫苗里有活病毒,导致那些可怜的孩子发病。换句话说。索尔克的疫苗本身是安全的,是生产环节出了问题。卡特疫苗事件后,人们在疫苗生产环节加入了很多道安全措施,尽管后来再也没有类似安全事故,可美国公众对疫苗的信心还是受到了很大的影响,这样一来,就提供给了一直反对索尔克的萨宾一个好机会。

萨宾认为,减毒疫苗通过口服接种,进入人体的途径更接近脊灰的天然感染,口服一次就能终生免疫,不用像索尔克的疫苗那样注射几次,起效也更快;更重要的是,疫苗病毒会被人排出体外,这样没有服用疫苗的人也有机会获得免疫力。年,萨宾开始研究减毒疫苗,减毒的方法是连续培养几代病毒,筛选出他需要的。这个过程非常枯燥,难度也比灭活要高得多。年冬天,萨宾开始了小型人体实验,可之后却遇到了难题,美国已经有几百万儿童接种了索尔克疫苗,很难找到合适的实验对象了。正当萨宾一筹莫展之际,苏联科学家米哈伊尔·丘马可夫(MikhailChumakov)在年访美,萨宾立刻向他介绍了减毒疫苗,在双方的共同努力下,-年,完成了人类历史上最大的一次公共卫生实验,苏联大约一千万名儿童接种了萨宾疫苗。实验证明,萨宾疫苗的有效性和安全性都胜于索尔克疫苗。年-年,美国陆续批准了萨宾疫苗的所有型号,以后,萨宾疫苗成为美国预防脊灰的主要疫苗[7]。

在美国,索尔克和萨宾对战胜脊灰的贡献都是不可磨灭的。在苏联,丘马可夫是消灭脊灰的领头人。年,就在丘马可夫忙于推广疫苗时,他突然接到了一个让他意外又惊喜的电话,电话是他从前的学生顾方舟打来的。当时,中苏关系已经非常微妙,中国学生顾方舟这时候来电话,是为了什么呢?

疫苗之父造糖丸今日仍需谨提防

年,顾方舟出生在宁波。年,他在苏联医学科学院取得副博士学位。回国后,他开始研究脊灰。我国在解放前关于脊灰的记录不多,但分布广。解放后,病例报告越来越多,年南通发生大流行,人发病瘫痪,人不幸身亡,以后疫情迅速蔓延。年,顾方舟临危受命,再次踏上苏联的土地,学习灭活疫苗。可他发现,灭活疫苗不尽如人意,一方面对人群保护还不够,另一方面注射一次就要5美元,一共要注射3-4次,当时的中国根本无法负担。就在这时,他听说萨宾正在研制减毒疫苗,成本可能只有灭活疫苗的千分之一,于是四处打听。终于,他得到了一个令人欣喜若狂的消息,萨宾在苏联的合作伙伴就是他几年前的导师——丘马可夫教授!顾方舟立刻来到丘马可夫的研究所,可丘马可夫当时正在别处推广疫苗,顾方舟马上打电话求助。虽然当时中苏关系已经十分微妙,可丘马可夫还是鼎力相助,给了他少量萨宾的原制疫苗和份苏联自己生产的疫苗。

虽然有了前人的基础,可回国后顾方舟还是白手起家,他从研究猴子脊髓的正常结构开始一步步走下去。通过了动物实验后,顾方舟和同事们自己试用疫苗完成了最初的人体实验。可疫苗是要给孩子用的,谁愿意让自己的孩子来做实验呢?一旦失败,后果不堪设想。那时顾方舟的儿子刚刚满月,几经思索,顾方舟终于决定给自己的儿子服用疫苗。服用后那几天,顾方舟时刻都把儿子带在身边,生怕稍有疏忽,孩子就发生不测。实验组的成员被他感动了,纷纷把疫苗喂给自己的孩子,小型人体实验就这样完成了。

以后几期实验说明,我国自己研制的减毒疫苗安全有效。年12月,第一批万人份的疫苗生产成功,再后来经过改进,就是我们非常熟悉的脊灰糖丸了。顾方舟被称为我国“脊髓灰质炎疫苗之父”。又经过几十年的不懈努力,中国终于消灭了脊髓灰质炎。年,世卫组织宣布中国为无脊灰状态,顾方舟代表中国在“中国消灭脊髓灰质炎证实报告签字仪式”上庄严签字[11]。年1月2日,“糖丸爷爷”永远离开了我们,他的遗言“我一生做了一件事,值得、值得……”永远留在了人们耳畔。

从世界范围来看,世卫组织于年、年、年分别确认泛美地区、西太平洋地区、欧洲已经根除脊灰。但如今,脊灰仍在世界其他超过国中流行。年,阿富汗、尼日利亚、巴基斯坦以及印度这四个国家仍有官方报道脊髓灰质炎病例。在根除脊灰方面,人类已经取得很大的进展,可需要我们注意的是,脊灰疫苗存在着病毒变异的可能。近年来,我国也发现了脊灰疫苗变异为病毒,从而导致发病的病例。脊灰输入我国,引起流行的危险性也并不能完全排除[5]。

回顾人类和脊灰斗争的历史,真让我有一种荡气回肠的感觉,特别是索尔克和萨宾在疫苗研制时的竞争。的确,萨宾有时候看起来是小器了点,可那一句“没有经过同行评议”,却又掷地有声、振聋发聩,他打到了索尔克的要害。

科学研究,尤其是医学研究,有着自己严格的范式和伦理,哪怕在半个多世纪前,“科学范式和伦理不能被媒体和舆论所左右”的理念,已经被科学界认同,更不要说是在今天。我们今天搞疫苗,更应该严格遵循医学研究的范式和伦理,这条底线无论如何不能突破。

UnderwoodM.Debilityofthelowerextremities.Atreatiseonthediseasesofchildren:withdirectionsforthemanagementofinfantsfromthebirth,88–91.

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