（报告出品方：海通国际）
1专注小分子肿瘤治疗，产品差异化优势明显
1.1打造全面的小分子肿瘤治疗管线，产品推进体现
和誉医药专注于开发小分子肿瘤靶向药物、小分子肿瘤免疫药物及其联合疗法。以自主研发为主，以引进创新性的早期产品为辅，和誉医药构建了14个专注于肿瘤学的产品管线，其中12款产品具有全球研发及商业化权利，另外2款产品分别是从阿斯利康和X4therapeutics独家引进的产品。6种已进入临床研究阶段，分别是FGFR1/2/3抑制剂、FGFR4抑制剂、CSF-1R抑制剂、CXCR4拮抗剂以及PD-L1抑制剂。公司逐步强化和验证自主研发能力。自年起，和誉医药已在全球4个国家及地区取得10项IND批准或临床试验批准，且将持续推进所有临床前阶段产品及项目到下一阶段。特别是至年，和誉加速推进6款产品首次进入到临床阶段，其临床推进速度在行业内位列前茅。
和誉医药临床执行力能力突出。成立以来，和誉医药迅速扩大的临床团队由经验丰富的科学家、医生及第三方主要研究人员、CRO及医疗机构组成，临床开发执行侧重于速度及高质量。以ABSK为例，和誉于年下半年启动ABSK项目；年上半年获得临床前候选药物；年12月获得中国台湾食品药物管理局IND批准；年2月开始I期临床试验；年3月完成I期试验，并选择每日一次mg作为Ib期临床试验RP2D。对比不同公司针对FGFR4靶点产品临床推进可见，和誉医药ABSK推进速度卓越，我们认为这一方面体现了公司临床执行力强，另一方面临床进展展现产品潜在效力显著。
1.2公司股权结构稳定，获众多明星基石投资者青睐
公司创始人及管理层团队徐博士、喻博士和陈博士合计持有和誉医药12.83%股份；雇员持股计划信托持有11.90%；LAV实体持10.72%；Qiming实体持6.92%；ElbrusInvestments（淡马锡）持7.52%；TetradVentures（GIC）持4.51%；国药实体持4.05%；其他投资者共持有28.88%。公司股权结构稳定，并获得众多明星机构投资者青睐。
1.3富有经验的创始及管理团队，精通从药物早期发现到产品上市的全流程
和誉医药创始团队及管理层深耕医药行业，拥有海内外优秀药企经验，并参与多款成功上市药物研发项目，精通了从发现及研究至临床开发及商业化的多个阶段。公司创始人团队均有超20年的医药行业经验，任职于国内外知名药企。CEO兼董事会主席徐耀昌博士先后在礼来、诺华、豪森药业等药企负责药物研发、公司运营等多方面业务。联合创始人之一兼化学部高级副总裁喻红平博曾先后在默克、诺华、豪森药业等领先的全球及国内药企，从事药物研发工作。联合创始人之一兼生物部高级副总裁陈椎博士于数家全球制药公司，包括雅培、诺华、强生等，拥有逾20年的行业经验。首席医学官嵇靖博士拥有逾20年在医疗机构作为医生及在多家跨国生物制药公司作为医学负责人的经验。首席商务官谢克伟博士在全球制药及医疗保健公司等方面拥有逾20年的行业经验。副总裁兼CMC主管张臻博士于其他跨国制药公司拥有逾20年经验。和誉医药构建了从药物早期研发、临床推进到产品商业化各环节具有丰富经验的管理团队，此外，中国医药行业领军人物恒瑞医药董事长孙飘扬先生、阿斯利康国际地区执行副总裁及中国区总裁王磊先生以及上海微创非执行董事孙洪斌先生担任和誉医药独立非执行董事。
1.4建立强大自主研发引擎，拥有多款具有FIC/BIC潜力产品
和誉医药已建立一个多维发现平台，可通过进行全面癌症基因组学与筛选、计算药物化学、转化与生物标志物科学等加速产品研发。同时和誉以差异转化为基础，辅以严格的甄选以及创新驱动发现平台，研发具有潜力的临床前候选药物。和誉医药已在16个国家及地区拥有65项专利（包括具有全球权利的许可专利）及项专利申请。
以自主研发为基石，并结合License-in策略，和誉医药已构建14个专注于肿瘤学的管线，其中12款是具有全球研发及商业化权利自研产品，另外2款是从阿斯利康和X4therapeutics独家引进的产品。围绕具有泛肿瘤治疗潜力的FGFR靶点，和誉有层次和差异化的布局了多款产品，包括两款核心候选产品ABSK及ABSK。ABSK为全球进度领先的自主研发产品，是一种有效的高选择性小分子FGFR4抑制剂，目前处于II期阶段。年10月，ABSK与罗氏制药PD-L1抗体阿替利珠单抗的联合用药方案已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)临II期试验批件，即将开展针对FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的研究。ABSK是和誉从阿斯利康引进的针对FGFR亚型1、2及3的高效及选择性抑制剂，正在开展II期临床研究。年10月，全球首个FGFR2/3抑制剂ABSK获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床研究许可，开展针对实体瘤的首次人体I期临床试验，并于年5月在中国获批I期临床试验。此外公司下一代FGFR4抑制剂ASK和pan-FGFR抑制剂ASK即将进入临床阶段。另一方面，和誉围绕肿瘤免疫针对CSF-1R、CXCR4、PD-L1等多靶点布局全球领先产品。ABSK(CSF-1R抑制剂)已在美国和中国启动了Ib临床试验。从X4Pharmaceuticals引进的ABSK(CXCR4抑制剂)正在中国联合开展特瑞普利单抗治疗三阴乳腺癌的Ib/II期临床试验；自主研发的创新口服小分子PD-L1抑制剂ABSK的I期临床试验已于澳大利亚完成首例患者给药。
1.5具备高水准研发团队，持续发现小分子肿瘤疗法研发
和誉医药一流的研发能力，以自身研发队伍为支撑，团队具有专业的学术背景以及杰出的业内成绩。联合创始人徐耀昌博士、喻红平博士及陈追博士在Ameile（阿美替尼）、Cymbalta（度洛西汀）、Balversa（厄达替尼）、Reyvow（拉米替坦）、FuLaimei（聚乙二醇洛塞那肽）、Kisqali（瑞博西尼）、Xinfu（氟马替尼）及Venclexta（维奈托克）等的研究发现中作出了巨大贡献，并使其成功实现商业化。临床前研发团队目前约有70名成员，超过80%成员获得研究生学位，超过30%成员拥有博士学位。公司研发投入持续增多，研发开支由年的万元增加62.8%至的1.33亿元，年则达到2.26亿，同比增长70.5%。公司已建立药物发现平台，致力于发现差异化及创新的肿瘤疗法。已建立创新驱动发现平台，可进行癌症基因组学与筛选、计算药物化学、转化与生物标志物研究。已对逾份癌细胞/模型样本进行基因组测序，建立起逾份生化、生物物理及细胞学试验，已完成逾20个筛查项目。已建立个内部设计及合成的包含逾个分子的化合物库及个包含约12百万个分子的虚拟化合物库，以支持计算药物化学。转化与生物标志物引导研究已开发逾份细胞及体内模型，并已完成逾份体内研究。
1.6与领先制药公司在多个领域广泛合作
公司积极与富有经验的领先制药公司寻求合作，成功与阿斯利康、礼来、罗氏、X4pharmaceuticals等知名生物医药公司建立了合作伙伴关系，在未来将更加积极寻求全球发展。合作领域包括产品licensein、lincenseout、共同开发药物、战略合作等。
2.聚焦多种高潜力靶点，打造领先小分子肿瘤治疗管线
2.1布局高潜力靶点，覆盖多类癌种，解决未满足临床需求
和誉医药共拥有9项小分子肿瘤精准治疗的资产，包括具有差异化潜力的FGFR、EGFR及KRAS抑制剂等。特别是针对FGFR靶点，和誉构建的管线组合更是全球最全面的FGFR管线组合之一，涵盖多类野生型及突变型FGFR异构体。和誉围绕FGFR靶点的策略以差异化和代次更迭为基础，泛FGFR抑制剂ABSK与靶向特定FGFR亚型的FGFR抑制剂ABSK、ABSK互为补充，以期实现全面的适应症覆盖。另外，针对FGFR4突变的ABSK及针对FGFR1-3突变的ABSK均为新一代FGFR抑制剂，有望为对第一代FGFR抑制剂产生耐药性的患者提供序贯治疗方案。参考海外成熟药企例如阿斯利康在EGFR领域从一代EGFR-TKI到三代EGFR-TKI的深度布局，我们认为和誉医药在FGFR领域的策略，将确保和誉在这一领域的潜在优势地位，也体现了公司研发团队在产品开发中的布局思路。
2.2FGFR:冉冉升起的泛癌种靶点
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是高度同源的受体家族，包括FGFR1-4。FGFR信号广泛条件基本生物过程，下游信号传导通路，包括RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR容易受到各种体细胞畸变的影响，发生过表达、点突变、基因易位等常见突变，从而促进了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移、和耐药性的发展，以及肿瘤微环境（TME）血管生成和免疫逃避的发生。因此，靶向FGFR的药物已经成为肿瘤治疗的重要手段。
在部分癌症中观察到特定的FGFR畸变，例如鳞状细胞肺癌中的FGFR1扩增、子宫内膜癌中的FGFR2突变、尿路上皮癌中的FGFR3突变和HCC中的FGFR4异常。有证据表明部分特定的FGFR畸变可能对不同的FGFR抑制剂具有不同的敏感度或耐药性。
于年，全球泛FGFR抑制剂市场规模已达到约1亿美元，预期于年将增至亿美元。全球有三种获批泛FGFR抑制剂(英菲格拉替尼、培米替尼及厄达替尼)，中国无获批的泛FGFR抑制剂。目前仅有少数获批的泛FGFR抑制剂适应症，且大多数适应症为二线治疗。因此，泛FGFR抑制剂市场仍处于初步开发阶段。此外，FGFR抑制剂预期将作为一线治疗获批用于更多癌症，具有强选择性或靶向特定FGFR突变的新一代FGFR抑制剂将于未来开发。因此，未来FGFR抑制剂的市场规模将迅速增长。
2.2.1重获新生的pan-FGFR抑制剂ABSK，安全性突出
ABSK是FGFR亚型1、2及3的选择性抑制剂。年11月，和誉医药与阿斯利康签订独家许可协议，获得了ABSK的开发、制造及商业化的全球权利。在此之前，阿斯利康已经完成了两项I期试验和两项II期试验。目前，全球上市了3款泛FGFR抑制剂，它们分别是强生的Balversa（厄达替尼）、Incyte的Pemazyre（培米替尼）以及QEDTherapeutics刚获批的Truseltiq（英菲格拉替尼）。年3月，Pemazyre在国内获批上市，用于胆管癌治疗。全球还有约11款候选药物处于临床的不同阶段，已上市的3款药物也在扩展适应症。FGFR2扩增发生在约5%的胃癌/胃食管连接癌(G/GEJ)中，但二线治疗G/GEJ患者的临床II期SHINE研究中，泛FGFR抑制剂AZD与紫杉醇相比未能体现疗效优势。后续研究显示，肿瘤内部FGFR2扩增的表达也存在异质性，但与AZD疗效的关联尚不明确。
ABSK正在国内开展关于FGFR2/FGFR3变异的尿路上皮癌患者方面的Ib/II期临床试验。年和誉和百济神州展开合作，ABSK和替雷利珠单抗联合治疗尿路上皮癌获得国内IND批件。年3月，ABSK在美国获得孤儿药资格，用于治疗胃癌。杨森正在中国开展厄达替尼治疗尿路上皮癌的III期临床试验，有望最先在国内获批；诺诚健华的ICP-的相同的适应症进度处于临床II期。ABSK在SNU16异种移植模型（一种FGFR2依赖性胃癌模型）中显示出比厄达替尼更强的抗肿瘤活性。在Ib期研究中，ABSK单药治疗尿路上皮癌结果显示出31.3%的治疗反应率，以及更低的不良反应发生率。
2.2.2ABSK有望成为全球首款FGFR4抑制剂，弥补肝癌靶向治疗空白
在消化道癌症中，中国肝癌每年新发患者人数仅次于胃癌，年新发病人数40万人，年预计达到47.3万人。肝癌的五年存活率在中国仅为12%，在美国为18%，亟须更为有效的治疗方法。晚期肝癌目前的治疗手段中一线治疗以化疗、靶向治疗和免疫治疗为主，特别是以PD-1或PD-L1单抗联合小分子抑制剂的联合治疗方案效果突出。而据统计FGF19/FGFR4过表达的患者数量约占全世界肝癌患者总数的30%，但是尚无针对FGFR4的靶向治疗方案获批。和誉医药的ABSK在肝癌领域具有FIC潜力。
ABSK是一种高效的选择性FGFR4（纤维原细胞生长因子受体4）抑制剂，通过与FGFR4的激酶结合域结合抑制其催化活性，阻断下游通路激活达到抑制肿瘤生长的效果。FGFR4结合其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)，可调节肝细胞中的胆汁酸代谢及损伤后肝再生。FGFR4信号的异常活化是肝细胞癌(HCC)患者亚群的主要病因。对于该类患者，FGF19在肝细胞中过表达，导致自分泌信号和肿瘤生长。FGF19在乳腺肿瘤管腔型中亦得到高表达。FGFR4抑制剂透过与FGFR4的激酶结构域结合，阻断其催化活性，防止下游通路活化，继而阻止肿瘤。因此，FGFR4抑制剂针对肝癌治疗成为主流方向。目前全球没有已上市的FGFR4选择性抑制剂，约有8种处于不同临床开发阶段的候选药物，包括ABSK。进度相对靠前的有云顶新耀从诺华引进的FGF，以及基石药业从BlueprintMedicines引进的Fisogatinib（BLU）。与ABSK一样，它们均被设计开发为治疗肝细胞癌的药物。
因为FGFR4和FGFR1-3不同的结构基础，推动了FGFR4抑制剂的研发。其一，在FGFR中，FGFR4的同源性最低，因为FGFR4只有一种LoopIII异构体（LoopIIIc），而FGFR1-3的LoopIII可以交替剪接成两种不同的异构体，LoopIIIb和LoopIIIc，这可以极大地改变它们对配体的特异性。其二，与FGFR1-3相比，FGFR4在激酶结构域中含有一个独特的氨基酸，即C残基，这使得设计FGFR4特异性抑制剂成为可能。FGFR4特异性小分子抑制剂，包括BLU-、H3B-,FGF和INCB等都是通过共价结合位于激酶结构域铰链区的C残基以抑制FGFR4的激活。
在临床前实验中，ABSK在多种HCC异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤疗效，并且相较相同剂量水平的BLU或索拉非尼（索拉非尼作为非选择性激酶抑制剂对于FGFR有一定程度的抑制作用，且是肝癌治疗的一线方案）具有更高疗效。ABSK具有成为针对FGFR4靶向肝癌治疗BIC方案的潜力。
ABSK已在国内启动II期临床试验。Ia期临床试验数据显示具有确定的RP2D、良好的安全性和PK/PD特征。年12月31日，公司已开展ABSK联合抗PD-L1抗体阿特利珠单抗治疗FGF19过表达的晚期HCC的II期临床。ABSK的研发进度在全球取得领先地位。
2.2.3和誉围绕FGFR领域采取差异化和代次迭新策略，布局多款FIC产品
和誉医药在FGFR领域采取的全面布局策略，包括pan-FGFR抑制剂ABSK、FGFR4抑制剂ABSK、FGFR2/3抑制剂ABSK，以及下一代FGFR4ABSK和panFGFRABSK。pan-FGFRABSK与靶向特定FGFR亚型的FGFR抑制剂ABSK、ABSK互为补充，以期实现全面的适应症覆盖。而针对FGFR4突变的ABSK及针对FGFR1-3突变的ABSK均为新一代FGFR抑制剂，有望为对第一代FGFR抑制剂产生耐药性的患者提供序贯治疗方案。
ABSK，提升安全性并有望实现针对FGFR突变肿瘤适应症的全面覆盖
对于pan-FGFR研发开发面临2大问题：其一是选择合适的目标病人，其二是FGFR抑制剂相关毒性会影响pan-FGFR抑制剂用药剂量，特别是FGFR1相关的高磷酸血症，已经上市的pan-FGFR抑制剂均面临这一问题。因此，第二代FGFR抑制剂开发需求强烈。ABSK是一种选择性FGFR2/3抑制剂，有望成为第二代FGFR抑制剂。ABSK在各种体外及细胞试验中选择性地抑制抑制FGFR2/3而非FGFR1，并对其他激酶具有低活性。ABSK对FGFR2/3的高选择性及降低FGFR1活性可导致安全性因脱靶副作用较少而有所改善，并可能导致治疗窗口及疗效改善以及有更好的机会治疗非肿瘤适应症。ABSK在FGFR2/3依赖性异种移植模型中也显示出良好的体内疗效，具有强靶点参与。另外，ABSK还表现出跨物种的优良DMPK特性，以及物理化学特性及安全性。年10月，ABSK获得美国FDA临床研究许可，即将开展针对实体瘤的首次1期临床试验。同时，ABSK有望同和誉泛FGFR抑制剂ABSK一起实现针对FGFR突变肿瘤适应症的更全面覆盖。
ABSK和ABSK，新一代选择性FGFR突变抑制剂
ABSK是一种新一代选择性FGFR1-3突变抑制剂，不仅能抑制野生型FGFR，还能抑制对目前已批准的FGFR抑制剂耐药的FGFR变异。它可能被用于治疗各种癌症适应症，包括尿路上皮癌、胆管癌及其他具有FGFR重排的实体瘤。它也有可能对第一代FGFR抑制剂初步治疗后复发或有进展的患者带来临床益处。在临床前实验中，ABSK在体外及细胞内对野生型FGFR1-4表现出优异的活性。在临床上它也表现出对FGFR变异的强大效力，该等变异对目前的FGFR抑制剂具有耐药性。在FGFR依赖及FGFR变异依赖模型中显示出良好的体内疗效。它在KinomeScan中对其他RTK表现出良好的选择性，口服生物利用度好，具有良好的DMPK特性及体外安全性。ABSK是新一代小分子FGFR4抑制剂，对野生型及变异型FGFR4均有强抑制作用。使用第一代FGFR4抑制剂治疗后，FGFR4可能发生获得性变异并导致耐药性。在横纹肌肉瘤等肿瘤中也发现类似的耐药变异，并推动肿瘤的发展。在临床前研究中，ABSK不仅在体外及细胞内对野生型FGFR4具有优异的活性，于临床开发中对各种FGFR4变异（对目前的FGFR4抑制剂耐药）亦具有优异的活性。ABSK具有强大的激酶选择性、良好的DMPK特性及体外安全性。ABSK正在进行IND启用研究，预期将于年提交IND申请。
2.3二代EGFR外显子20抑制剂ABSK，提升肺癌治疗有效性和安全性
EGFR属于一种蛋白质，是表皮生长因子的细胞表面受体酪氨酸激酶。EGFR的活化可导致一系列下游信号活性，从而激活肿瘤细胞生长、存活、入侵、转移及抑制细胞凋亡。因此，一般认为EGFR家族的突变及失调与各种癌症有关。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占病例的85%。约10%的NSCLC患者有EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins）。由于EGFR20ins结构上存在空间位阻效应，对第一/二/三代EGFRTKI的治疗缺乏反应，目前的一线治疗策略仍然是以铂类为基础的标准化疗，但该治疗方案总体预后欠佳，中位生存时间（约16个月）明显短于经典EGFR突变（3年左右），EGFR20insNSCLC仍然是EGFR通路上的治疗难点。
2.4ABSK针对久而弥新的经典泛肿瘤靶点KRAS，国内尚无产品获批
RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常见的致癌原因之一，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。KRAS激活细胞内PI3K、MAPK或RAL-GEF通路以促进细胞存活，其突变可能导致肿瘤生长。KRAS是RAS家族中致癌突变研究数据，胰腺癌达90%、结肠癌达30-50%、小肠癌达35%的癌症突发率最高。KRAS蛋白曾是著名的“不可成药”靶点，随着年安进宣布，美国FDA已加速批准KRASG12C抑制剂Lumakras（sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这一领域迎来历史性的突破。KRASG12D、KRASG12V、KRASG12S等靶点尚缺乏靶向药物。
3聚焦肿瘤微环境免疫细胞，开启小分子免疫治疗新时代
3.1探索肿瘤免疫创新疗法，市场前景广阔
肿瘤微环境(TME)包括肿瘤中存在的非癌细胞，例如成纤维细胞、免疫细胞及组成血管的细胞。TME中的免疫细胞可能影响肿瘤细胞的生长及演变，而TME靶向免疫系统的疗法已被证明具有抗肿瘤疗效。免疫治疗作为癌症新兴治疗领域，展现了市场潜力，十年间发展迅速。除PD-1/PD-L1及CTLA-4外，许多有前途的通路不断涌现，以进一步扩大肿瘤免疫治疗市场。和誉医药已组成一个小分子肿瘤免疫治疗候选药物组合。这五种候选药物，靶向主要的肿瘤微环境免疫细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓源性抑制细胞（MDSC）、Treg、Th17/Tc17细胞及效应T细胞。通过覆盖多种肿瘤免疫细胞类型，小分子肿瘤免疫治疗候选药物有可能联合内部及外部开发的肿瘤免疫治疗及/或小分子肿瘤精准治疗。
3.2ABSK（CSF-1R），有望成为BIC产品，潜在适应症众多
CSF-1R在髓细胞中表达，是肿瘤微环境的关键免疫抑制成份。许多肿瘤及炎症部位观察到了CSF-1过表达。CSF-1R在骨髓细胞(如TAMs)中表达，TAMs是肿瘤微环境的重要免疫抑制成份。CSF-1R信号已被证明是巨噬细胞募集、增殖、存活及极化的关键。因此，作为各种癌症的潜在治疗方法，CSF-1R活性抑制可能会损害TAMs的免疫抑制功能。CSF-1R抑制剂的潜在适应症可分为肿瘤和罕见病，包括治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、胰腺癌、结直肠癌、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的成人患者等。
全球仅一款CSF-1R抑制剂上市，安全性和有效性仍待提升。年8月，FDA批准了全球首款腱鞘巨细胞瘤新药培西达替尼(pexidartinib)。该药是第一三共公司开发的一款小分子CSF-1/Kit/FLT3抑制剂，被FDA批准用于治疗身体机能严重受限且无法通过手术改善病情的症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者。培西达替尼药品标签上带有黑框警告，提示医生和患者服用该药有致命性肝损伤的风险。由此可见，现有CSF-1R抑制剂在安全性和疗效上具有改善空间，而CSF-1R抑制剂的潜在适应症众多，包括腱鞘巨细胞瘤等肿瘤以及罕见病。全球约有十种候选药物处于较早期的临床开发阶段，包括ABSK。
3.2.1ABSK在早期临床及临床前研究中展现潜在优势
ABSK在临床I期试验中安全性良好，将针对TGCT、TNBC、肺癌及胰腺癌进行差异化探索，并于年7月被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）认定为突破性治疗药物，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。根据招股书披露的初步结果，ABSK于实体瘤患者中具有良好的耐受性(按每日一次25mg、每日一次50mg及每日一次75mg的剂量水平)。在剂量增加下观察到的最常见治疗相关不良事件是血肌酸激酶增加(45%)，无症状，且血肌酸激酶随剂量的增加而增加并于停药后恢复。ABSK正处在Ib期试验阶段，该试验是一项开放性、多中心试验，旨在评估ABSK在TGCT、TNBC、肺癌及胰腺癌等四种不同肿瘤类型中的安全性、耐受性、PK特性及抗肿瘤效用。ABSK在临床前研究中已显示出优异的体内外药代动力学特征。ABSK在小鼠、大鼠、狗、猴子及人的肝微粒体中稳定，在Caco-2模型中具有高渗透性。对于体内PK特性，ABSK在不同物种（包括小鼠、大鼠、狗及猴子）中具有良好的口腔接触及60%的口服生物利用度。作为CSF-1R的小分子抑制剂，ABSK能穿透血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)。在小鼠体内研究中证实了对中枢神经系统的穿透能力，当中口服ABSK可有效减少脑内小胶质细胞的数量，这是一种表达CSF-1R的常驻巨噬细胞。基于该等证据，ABSK可能被用于治疗多种其他巨噬细胞及CSF-1R相关疾病，包括中枢神经系统适应症，如肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病及多发性硬化症等。
对比已经获批的培西达替尼，ABSK具有很好的选择性和抗肿瘤效果。在分别依赖于CSF-1R或其相关激酶、KIT、FLT3及PDGFRA的细胞系实验中(包括M-NFS60、M-07e、MV4-11及NCI-H)，ABSK在CSF-1R依赖性M-NFS-60细胞中表现出强烈的抑制作用(IC50=25nM)，而其于M-07e、MV4-11及NCI-H细胞系中抗增殖活性则弱得多，表现出优异的选择性。相比之下，培西达替尼在M-NFS-60中的效力(IC50=78nM)比ABSK弱3倍，在M-07e、MV4-11及NCI-H中的效力则明显强于ABSK。
3.3ABSK联合治疗方案有望在多种实体瘤中突破
CXCR4(CXC趋化因子受4)属于G蛋白偶联受体超家族，具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞动态平衡等生物学功能。研究证实，肿瘤中CXCR4高表达与预后不良和化疗耐药相关，可能是因为增强了肿瘤和基质之间的相互作用。因此，抑制CXCR4可能改变肿瘤微环境，通过免疫细胞运输和浸润抑制肿瘤生长，有望成为临床治疗各种癌症的重要手段。ABSK(Mavorixafor)是全球临床开发中的唯一口服生物利用度好的CXCR4拮抗剂，且进度靠前。和誉正在中国联合开展ABSK的特瑞普利单抗治疗三阴性乳腺癌的Ib/II期临床试验。ABSK联合阿昔替尼、伊布替尼或者纳武利尤单抗等针对肿瘤治疗均在早期临床中展现姣好的效果。
安全性上，无论是ABSK联合阿昔替尼还是纳武利尤单抗对于大多数患者都是可耐受的。无4级或5级不良事件报告，所有3级不良事件均随治疗停止而消失。5名患者至少出现1例3级药物相关不良事件，包括ALT及AST升高(各2名患者)、自身免疫性肝炎、慢性肾病、脂肪酶升高、斑状丘疹及黏膜炎症(各1名患者)。在所有9名患者中至少报告了一例药物相关不良事件(与ABSK或纳武单抗相关)。与ABSK或纳武单抗相关的严重不良事件(SAE)为自身免疫性肝炎、ALT及AST升高、斑状丘疹及黏膜炎症(各1名患者)。4名患者(44%)因自身免疫性肝炎、ALT升高、AST升高、脂肪酶升高、斑状丘疹及黏膜炎症等治疗引发的不良事件而停止联合疗法。和誉正在中国联合开展ABSK的特瑞普利单抗治疗三阴性乳腺癌的Ib/II期临床试验。ABSK的WHIM综合症正在由X4开展全球注册性的III期临床试验。和誉医药和X4Pharmaceuticals签订独家许可协议，获得了ABSK在中国内地、台湾、香港及澳门许可地区关于肿瘤适应症及WHIM综合症的开发、制造及商业化的权利。截至目前，只有一款经FDA批准上市的CXCR4拮抗剂Mobozil（普乐沙福）注射剂。约有6种候选药物正处于临床开发阶段，包括ABSK。
3.4ABSK，有望成为全球首批上市的小分子PD-L1抑制剂
ABSK是一种口服生物利用度好、高选择性的小分子PD-L1抑制剂，正在开发用于治疗各种癌症及潜在的非肿瘤学适应症。虽然抗PD-1/抗PD-L1抗体已彻底改变癌症治疗，但基于抗体的免疫疗法存在诸多缺陷，如缺乏口服生物利用度、血脑屏障通透性及免疫原性、无法有效进入某些实体肿瘤等，这些缺陷可能由小分子抑制剂予以改善。截止目前，全球已有多款PD-1/PD-L1抗体药物获批上市，但并无小分子PD-L1抑制剂药物获批，而年Incyte首次验证了PD-L1小分子的有效性。年9月，和誉医药已于澳大利亚完成ABSK的1期临床试验的首例患者给药，并于年获得国内临床批件。ABSK有望成为全球首批上市的小分子PD-L1抑制剂。
大分子抗体缺陷：生产成本高、组织渗透性低、药代动力学（PK）特性差异、给药选择有限（PD-1的给药方式还是以静脉给药为主，每2~3周一次）及免疫原性。同时，免疫系统功能的破坏导致免疫耐受失衡，临床上可能表现为自身免疫副作用。相较于单克隆抗体，小分子PD-(L)1抑制剂有望带来更大的益处，如口服给药可改善患者的依从性；小分子相对于抗体半衰期较短，使得与免疫相关的不良反应可以得到更好地控制；小分子的灵活性在接下来的联合疗法中将发挥便捷有效的特点。目前的临床前研究表明，小分子化合物的生物安全性高于单克隆抗体药物。PD-L1小分子抑制剂概念初验证，安全性和有效性良好，前景可期。年11月11日，Incyte在癌症免疫治疗学年会SITC上首次公布了口服小分子PD-L1抑制剂INCB的Ⅰ期临床数据。有效性方面，68例疗效可评估患者中出现8例应答，ORR为11.8%（8/68），1例病人CR，DCR为19.1%（13/68）。8例应答的患者全部出现在剂量≥mgBID的患者（8/42=19%）。mgBID剂量组，5例未接受IO治疗的MSI-H肿瘤患者中有3例出现客观缓解。安全性方面，46例（58.2%）患者出现与治疗相关的TEAE（治疗相关不良事件）；10例(12.7%)出现≥3级TEAE。10例(12.7%)患者出现周围神经病变TEAE，均≤3级，分别有21例（26.6%），5例（6.3%）和13例（16.5%）患者因TEAE而中断治疗、降低剂量、停药。5例（6.3%）患者死亡，均被认为与药物治疗无关。INCB免疫相关的副作用（irAE）与抗体药物类似，周围神经病变发生率更高。
3.5ABSK针对CD73靶点的小分子，潜在全球FIC产品
CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，它在癌细胞，以及调节性T细胞、效应T细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、B细胞等多种免疫细胞上均有表达。CD73介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键调节剂。鉴于CD73在肿瘤生长和转移中的关键作用，它已成为肿瘤免疫疗法领域的热门靶点之一。全球范围内尚未有针对该靶点的药物获批。CD73小分子在实体瘤中早期验证性数据较好。CD73抑制剂小分子领域中，ArcusBiosciences的CD73小分子抑制剂AB（mg，每两周给药）联合赛帕利单抗、紫杉醇白蛋白以及吉西他滨在一线治疗胰腺导管癌的临床1期研究中ORR达到41%（7/17），用药16周以上患者DCR达到85%。对比作为胰腺导管癌一线治疗主要方案的白蛋白多西他赛23%的ORR和48%的DCR具有显著提升。ABSK是一种小分子CD73抑制剂。ABSK于抑制可溶性及表面表达CD73的活性方面表现出强大的效力。其于多种动物模型中亦表现出较强的体内疗效。ABSK已被标明为临床前候选药物。正在进行ABSK的IND启用研究。
3.6ABSK
ABSK是一种口服生物利用度好的小分子RORγt拮抗剂，于生化、细胞学报告及Th17分化实验中对RORγt信号传导有强效活性。于口服给药后，ABSK已表现出其有潜质激活RORγt，并促进大鼠脾脏中的Th17细胞分化。于多种同源肿瘤模型中，其作为单药治疗或联合抗PD-1抗体治疗亦表现出良好的抗肿瘤疗效。ABSK亦表现出强大的PK、理化特性及安全性，适合进入下一阶段开发。目前正在优化导向化合物的物理化学及其他性质，并预计在不久的将来指定临床前候选药物。目前全球尚无RORγt激动剂获批。LyceraCorporation的LYC-是唯进入临床试验阶段的RORγt选择药物，并且在临床1期试验中验证了LYC-的安全性和潜在有效性，ORR6%(2/32)。
4.盈利预测
我们预计公司财年总营收为6.73亿元人民币，在-财年的总营收分别为0亿元人民币、0亿元人民币和1.24百万元人民币。我们预计-财年归属于上市公司股东的净利润分别为-3.64亿元人民币、-3.95亿元人民币、-5.20亿元人民币。我们使用经风险调整的贴现现金流（DCF）模型及-财年的现金流预测对该公司进行估值。我们使用的加权平均资本成本为10.8%，永续增长率1.5%。永续增长率是基于公司的在研管线和自研能力。按照DCF估值对应目标价为13.62港元（1人民币=1.15港币）。
我们对公司管线中核心创新药物的假设如下:对于ABSK，我们假设其在治疗肝癌上市的成功率为35%，并预计其将在年上市销售；对于ABSK，我们假设其在尿路上皮癌适应症上市的成功概率为50%，并预计其将在年上市销售；对于ABSK，我们假设其在TGCT适应症上市的成功概率为50%，并预计其将在年上市销售；对于ABSK，我们假设其在WHIM综合征适应症上市的成功概率为70%，并预计其将在年上市销售。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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