陈功团队：修复大脑，造福人类原创李莉肖贞林科学中国人
《科学中国人》封面故事：暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授陈功及其团队
大脑是人体最复杂、最精密的器官，交织着无数细密的血管和大约亿个神经元细胞，一旦脑疾病发生，神经元死亡后便很难再生，大脑功能也由此受损。
脑疾病离我们并不遥远，脑中风、老年痴呆症、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈症等都属于脑疾病的范畴。在中国，有几千万病人正承受着脑疾病带来的痛苦，而全世界的患者数量，已达到数亿。然而，即便现代医学水平发展至今，疗效显著的药物却寥寥无几。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授陈功带领团队研发的革命性新技术——大脑原位神经再生技术，为脑疾病患者带来了新希望。此项技术是人类攻克脑损伤与脑疾病征途的一个重大突破，其将大脑内应激型胶质细胞，在原位直接转化为功能性神经元，从而恢复患者的行为能力，有望治疗脑损伤、脑中风、老年痴呆症和帕金森病等一系列中枢神经系统疾病。
“修复大脑，造福人类”是陈功多年来追求的梦想，大脑原位神经再生技术的开发方兴未艾，从小鼠到猴子再向着临床转化的目标迈进，陈功正带领着团队一步步接近修复大脑的梦想。
陈功
大胆做出设想：
一段奇妙旅程开启
在攻克脑疾病的路上，陈功已经走过了十几年的历程。年，陈功在向小鼠脑内注射干细胞试图再生神经元受挫之后，就萌发了利用脑内已经存在的胶质细胞进行原位转分化为神经元的想法。经过3年的探索，年年底，还是美国宾夕法尼亚州立大学生物系维恩魏勒曼冠名主任教授的陈功带领团队首次在线发表了运用神经转录因子NeuroD1成功将老年痴呆症小鼠模型的脑内胶质细胞原位高效转化为功能性神经元的成果，产生了深远的国际影响。
这项转分化的研究是受到年诺贝尔生理学或医学奖获得者山中伸弥（ShinyaYamanaka）的诱导性多功能干细胞（iPSC）研究的启发。山中伸弥运用4个转录因子成功地将皮肤细胞重编程为多功能干细胞，循着这条路，许多干细胞工作者开启了在细胞培养皿里将一种细胞转化成另一种细胞的种种尝试。在此风潮下，陈功却在思考如何把这门技术运用于大脑损伤后的修复中。
作为一名长期从事大脑研究的神经科学家，陈功注意到，许多报道表明脑损伤和脑疾病会在神经元死亡的同时导致应激型胶质细胞的增加。“我们是否能将大脑内源性的应激型胶质细胞直接转变为功能性神经元用于脑损伤修复呢？”陈功提出了大胆的设想。
胶质细胞在人体大脑里比神经元数量还要多，分为好几种，其中一种叫做星状胶质细胞，它们和神经元一样都是由神经干细胞分化而成，所以在发育谱系上比较接近。星状胶质细胞对于维持大脑的正常功能起着重要作用，它们能吸纳有细胞毒性的小分子并保持水盐平衡，更重要的是，星状胶质细胞伸出的伪足是形成血脑屏障的关键。当大脑受到损伤或发生病变时，神经元和胶质细胞都会受到侵害。神经元通常会死亡或发生退行性病变，由于其不能分裂，所以一旦死亡，所执行的脑功能就可能永久性丧失。胶质细胞则不同，即便有些会死亡，但存活的胶质细胞会被损伤或病变激活并分裂增生，这些胶质细胞被称为应激型胶质细胞。
应激型胶质细胞是对脑损伤的一种保护反应，它们迅速渗入损伤部位，交织成一张防御网，阻止细菌和毒素侵袭损伤周围的健康组织。然而，遗憾的是这些胶质细胞在有效地控制损伤部位之后，并不会陆续撤离，而是长期占领损伤的脑组织，最终形成胶质疤痕并阻止神经元再生。“应激型胶质细胞就如同赶赴现场的警车、救护车，它们的到来是必要的，但如果前来救助的车辆堵在事发地不离开，那么这一事发现场就再也无法有车辆通行了。”陈功把脑损伤部位比作车祸现场。
为将胶质疤痕逆转变为有正常功能脑组织，陈功开启了一段奇妙的探索旅程。
团队合影
寻找转录因子：
NeuroD1带来的奇迹
如何将应激型胶质细胞转化为神经元？陈功从一位德国教授那里得到了一个可以表达Neurogenin2的质粒。已有研究表明，Neurogenin2可以把培养的小鼠胶质细胞转化为神经元。但当陈功团队把Neurogenin2表达到小鼠的大脑皮层里时，它却没有像在培养皿中那样显示出应有的转化功能。陈功敏锐地感到在体转化和体外培养的细胞在转化上可能有很大的不同，必须重新探索。
那么什么样的转录因子能够在大脑内进行在体转化呢？Neurogenin2在大脑早期发育过程中起重要作用，但在成熟大脑中表达很低。相反，有工作表明NeuroD1在成年小鼠的海马脑区对成年神经元的生成起着重要作用。陈功设想，在成年小鼠发生脑损伤后，是否可以用NeuroD1诱导新的神经元？
为了证实这个设想，陈功带领团队将编码NeuroD1的逆转录病毒注射到成年小鼠的大脑皮层里感染应激型胶质细胞。该逆转录病毒具有复制缺陷因而比较安全，不会像自然界中的许多病毒那样杀死被感染的细胞。更为重要的是，逆转录病毒只感染可分裂的应激型胶质细胞，对于不能分裂的在体神经元没有影响。与Neurogenin2不同，在成年小鼠大脑皮层中注射NeuroD1逆转录病毒后，起先感染的应激型胶质细胞在一周之内，逐渐发生细胞形态的改变，由应激型胶质细胞转变成了神经元。这是一个激动人心的新发现，因为它标志着受损伤而激活的应激型胶质细胞可以在单个神经转录因子的作用下被“重编程”为神经元。
接着，陈功团队又在小鼠脑薄片上记录了由胶质细胞转化而来的新生神经元的电生理活动，他们发现NeuroD1诱导的新生神经元能够发放动作电位和接收其他成年神经元传来的突触信息，这表明这些转化而来的新生神经元已经整合到已有的大脑神经网络中。
考虑到应激型胶质细胞不仅发生在脑损伤后，在神经退行性疾病中也广泛存在，陈功团队又利用一种能模拟老年痴呆症的转基因小鼠模型，在其大脑皮层中注射NeuroD1逆转录病毒，他们发现老年痴呆症小鼠大脑内的应激型胶质细胞同样可以被NeuroD1转变成功能性神经元。值得一提的是，即使是14个月龄的老年痴呆症转基因小鼠（相当于人类60岁左右），其应激型胶质细胞仍然可以被转化成大量的新生神经元。这为许多老年痴呆症患者带来了新希望。
然而，人毕竟不同于小鼠。许多在小鼠身上获得成功的药物实验并没有能够应用到病人身上，为了测试这种胶质细胞转化为神经元的新技术是否能够有朝一日应用到临床试验，陈功带领团队用NeuroD1逆转录病毒感染了培养的人类星形胶质细胞。他们在显微镜下惊喜地观察到人类星形胶质细胞在NeuroD1的诱导下进行着激动人心的自我改造：其形态逐渐由扁平状的胶质细胞变成了立体的有神经细胞体和轴突及树突的典型神经元。同样地，一系列电生理测试指标表明，这些由人的胶质细胞转化而来的新生神经元能够发放动作电位并形成功能性神经网络。一连串实验的成功表明，这一脑内在体细胞转化技术将来有望成为用于治疗重大脑疾病的全新疗法。
这些开创性的新发现发表于世界著名干细胞杂志《细胞干细胞》上后，陈功的研究引起了国际同行的广泛