编者按：对于一些人来说，运动是一件充满享受的事情。但对于一些人来说，运动可以称得上一个”噩梦“。但不运动，身材会变形，身体健康会受到影响，这也引发了人们的焦虑。近日，《纽约客》杂志发表了一篇关于”运动药丸“的报道，一种名为”“的药物，能够帮助你获得运动后的效果，但代价是可能会增加患癌风险。这样的情况下，你会怎么选择？文章由36氪编译。
一、
那是在夏末，圣地亚哥索尔克研究所的灰色大楼被海洋的迷雾包围着。用简陋的大理石铺成的中央庭院里寂静无声，空无一人。南边的草坪是一个用来静修的场所，常用于太极和瑜伽课程，同样也没有生命。但通过在混凝土边界内的通风口，人们可以从下面多只实验室啮齿动物的笼子里闻到一种轻微的氨气味。生物学家RonEvans在一间可以俯瞰大海的办公室里，向我介绍了两个标本：“沙发土豆鼠”（CouchPotatoMouse）和“兰斯阿姆斯特朗鼠”（LanceArmstrongMouse）。
“沙发土豆鼠”已经被当做为一个普通美国人的”代言人“了。它的日常锻炼仅限于偶尔蹒跚地走到碗边，碗里装满了实验室标准的“西式饮食”，里面几乎全是脂肪和糖，据说尝起来像饼干的面团。这只老鼠看起来无精打采，懒洋洋地躺在干净的床上，脂肪在油腻且稀疏的皮毛下堆积着。兰斯阿姆斯特朗鼠在完全相同的条件下长大，尽管它的饮食结构很差，缺乏运动，但它却又瘦又紧，眼睛和皮毛却非常明亮。Evans解释说，它有健康的外表和青春活力的秘诀在于每天服用GW501:一种不需要肌肉运动，就能达到运动效果的药物。
他在年开始试验这种人们所熟知的药物。Evans希望这能提供一些线索，告诉我们控制人类新陈代谢的基因是如何开启和关闭的，这个问题他的职业生涯中一直占据着大部分的位置。
他告诉我，老鼠喜欢跑步，当他在笼子里放一个运动轮时，它们通常会在晚上跑几英里。荷兰莱顿大学（LeidenUniversity）的科学家们在几年前进行的一项有趣的实验中证明，这些夜间活动不仅仅是应对实验室生活压力的一种方式。他们在城市公园一个安静的角落里留下了一个小型笼子，里面装有一个训练轮。夜视摄像机的监控显示，几乎一直都有野生老鼠在使用轮子。尽管他们的日常活动，比如搜寻食物、寻找伴侣、躲避捕食者等，已经提供了足够多的锻炼。但这些老鼠也自愿选择跑步，每次在轮子上的时间有十八分钟，然后再重复这一过程。
不过，正如兰斯阿姆斯特朗的例子所表明的那样，有时候光靠锻炼是不够的。当Evans开始向经常使用轮子的实验室小鼠发放时，他发现，在服药四周之后，它们的耐力最高增加了75%。与此同时，它们的腰围（用科学术语来说是“横截面积”）身体脂肪比例以及胰岛素抵抗也下降了，肌肉转变为缓慢燃烧脂肪的慢肌纤维。从人类的角度来看，这就像一个慢跑者醒来后拥有了长跑冠军的身体。Evans于年在《细胞》杂志上发表了他的初步研究结果。今年，他表示，如果允许他的饼干状的老鼠做运动，那些服用了药物8周的老鼠，可以比那些没有服用药物的同伴多跑将近1个半小时。“我们可以用药物代替训练，”他说。
这种药物的原理是模仿耐力运动对一个特定基因的影响:PPAR-δ。和所有的基因一样，PPAR-δ以化学物质的形式发出指令——基于蛋白质的信号告诉细胞什么该是什么，燃烧什么燃料，排泄什么废物，等等。通过将自身与该基因的受体结合，会对其进行重新配置，从而改变基因发送的信息——释放信号去分解和燃烧脂肪，同时抑制与分解和燃烧糖有关的指令。Evans服药的老鼠跑得更远，部分原因是它们的肌肉被告知要燃烧脂肪和碳水化合物，这意味着它们需要更长时间才能“撞到墙上”——产生那种肌肉耗尽葡萄糖的痛苦感觉。
在其他几十种方式中，触发了在人们在进行马拉松训练时发生的生物化学变化——这些变化对健康有很大的益处。Evans称这种化合物为“在药片中运动”。尽管Evans对能产生的最微小的影响都有所了解，但他并不知道在运动过程中，什么分子会触发这个过程。事实上，对于任何想要开发运动药丸的人来说，最重大的挑战之一是身体活动所释放的生物过程仍然是相对神秘的。尽管所有人都知道围绕着公园跑一圈会有好处，但在大多数情况下，科学家并无法解释运动是如何带来好处的。
二、
化合物是上世纪90年代末在葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的实验室研发的。它的创造者，是一位名叫TimWillson的化学生物学家，负责一个研究小组，寻找可能与PPAR-δ受体结合的化学物质。这项研究是由之前的一项发现引起的：一种与相似的基因受体结合的化合物对治疗糖尿病患者非常有效，而糖尿病药物是制药业最赚钱的。Willson的团队测试了，先是在试管中，然后是在中年肥胖的猴子身上，结果令人兴奋。他最近告诉我说：“我们的好胆固醇显著增加，坏胆固醇也相应减少。”他还指出，也降低了胰岛素水平和甘油三酯水平。的综合效应似乎是一种很有希望的治疗方法，治疗所谓的“代谢综合症”，包括肥胖、高血压和高血糖等一系列症状，这些都是心脏病和糖尿病的先兆。据估计，超过三分之一的美国成年人患有代谢综合症，这使得的潜在利润显得相当有吸引力。葛兰素史克公司在第二期临床试验中采用了这种药物，成功地证明了它能降低胆固醇水平，而且不会产生任何不良的副作用。
但在年，葛兰素史克决定搁置。该公司即将着手进行第三阶段大型、昂贵、双盲、有对照组，且经过FDA（美国食品药物管理局）批准的试验时，一项长期毒性试验的结果出来了。在两年的时间里，被给予大剂量药物的老鼠（对实验室的啮齿动物来说是一生的时间），其癌症的发病率要高于没有服药的同类。肿瘤出现在它们的全身，从舌头到睾丸。这一结果使葛兰素史克必须要做出搁置的决定。如果大剂量的药物在老鼠的生命周期结束时似乎增加了患癌症的风险，那么唯一能决定性地证明较低剂量不会对人类产生类似影响的方法，就是进行一个长达70年的试验。如果没有这一证据，FDA可能会对服用这种药物的潜在风险进行评估，而不是考虑高胆固醇带来的实际危害。
然而，在其他地方，关于的研究仍在继续。由于Willson在年发表了他对化学结构和临床效果的描述，其他实验室也能够合成这种化学物质用于研究。在葛兰素史克的研究人员放弃研究的同一年，RonEvans在Salk开始了他关于的研究。自那以后，他开发出了一种不那么有效的版本，他希望这种版本的毒性也会降低。
并不是研究中的唯一的“运动药丸”。在英格兰南部海岸的南安普敦大学（UniversityofSouthampton），我遇到了一位名叫AliTavassoli的化学生物学家，他四十岁，举止很冷静，当他开始解释蛋白质相互作用的细节时，他的热情让人感到很讨厌。Tavassoli在设计一种筛查新型癌症药物的方法时偶然发现了他的药物——化合物14，而且他似乎仍然对他的实验室在开发运动药片的“竞赛”中处于领先地位感到困惑。在最近的一篇论文中，他和他的同事们发现，化合物14使肥胖、久坐不动的小白鼠的血糖水平在一周内达到正常水平，同时体重下降了5%。他解释说，这种方法可以让细胞误以为自己已经耗尽了能量，从而消耗了身体更多的燃料储备。
与此同时，在波士顿，哈佛大学的细胞生物学家BruceSpiegelman发现了两种有效的运动激素。其中一种是irisin，它把老鼠新陈代谢中不活跃的白色脂肪转化为线粒体，一种能量燃烧的棕色脂肪，Spiegelman说他已经看到证据表明，irisin也可能促进大脑中与学习和记忆相关的健康蛋白质的水平。他现在正在研究第三种化合物，当我参观他的实验室时，他邀请我在显微镜下观察，在一个有皮的培养皿里，用光滑的、圆形的肌肉纤维正等着用这种化学物质进行治疗。它们痉挛地抽搐着。“这是自发的，”在我退缩的时候，Spiegelman说道，“这些膜是电活性的，就像在收音机里的静电一样。”他们只是偶尔会燃烧。”这个实验是一种有效的筛选大量化学物质的方法，然后再选择最有前途的实验对象来测试完整的老鼠。
我注意到，这些纤维是深红色的，就像生金枪鱼一样，Spiegelman解释说，这是一种常见的慢肌肌肉，在耐力训练中，这种脂肪燃烧、具有抗疲劳的特性。快肌细胞的力量更强大，但燃烧碳水化合物，很容易就会疲倦。鱼类的比较不是偶然的。在他的研究中，Spiegelman发现金枪鱼有一个基因突变，在确定肌肉纤维比率方面起着重要作用。因此，金枪鱼的所有肌肉都是慢抽，这就是金枪鱼肉有独特颜色和肉质的原因。Spiegelman现在正与其他研究人员合作，目的是将这种基因的金枪鱼版本插入容易养殖的鱼类，从而缓解人们对野生蓝鳍金枪鱼的需求。
尽管Spiegelman、Evans和Tavassoli研究了不同的化合物，但他们都遵循了一种被称为运动药丸发展的金属探测器方法：扫描数千种化学物质，从而找到一两个能传递运动益处的化学物质。其他研究人员正从相反的方向着手解决这个问题——试图记录运动释放的所有生物化学反应，这将为药物研发创造一种路线图。明年，美国国立卫生研究院将着手进行一项为期五年的雄心勃勃的研究，来测量约名男女和所有年龄组的人在运动中所改变的每一种主要分子。领导这个项目的MarenLaughlin解释说，在过去的十年里，创造人体运动的分子快照的技术，在过去10年才出现。“我们已经研究了很多、很多年的人类新陈代谢，但几乎总是处于休息状态，”她说。就好像我们对大脑工作原理的了解来自于只观察那些睡着的人。
在澳大利亚，一位名叫DavidJames的生物学家最近在这个方向迈出了第一步，他研究了4名年轻健康的男性在骑10分钟自行车前后的肌肉活检。James和他的同事详细列出了样本前后每一个可测量的蛋白质结构的差异。他们发现了一千多个变化，其中只有10%可以用当前的医学科学来解释。对于任何想要开发运动药片的人来说，这些新数据都很有前景，令人望而生畏。“你知道，人们都在谈论运动模拟物，”詹姆斯说。“但你打算模拟什么呢？”
三、
伦敦的红色双层巴士在世界各地都很有名。不太为人所知的事实是，第一次定量的、系统的运动医学研究是在它们身上进行的。20世纪40年代后期，一位名叫JerryMorris的年轻英国流行病学家在医院的验尸页时发现，在20世纪上半叶，心脏病发作的频率出现了惊人的上升。其他人也看到了同样的趋势，但没有人给出解释。然而，Morris怀疑心脏病发作的频率可能与久坐不动的职业有关，于是他转向双层巴士。“如果你去过伦敦，那你就知道了，”BillHayes，一位正在研究运动史的作家兼摄影师告诉我。“司机坐在前面，开着巴士，列车员从车上跳下来，在楼梯上爬上爬下，拿着票，让人们坐到自己的座位上。”当时，在伦敦公交车上工作的数千名司机和售票员中，绝大多数是男性，而且大多数的社会背景都非常类似。总的来说，他们的日常活动水平是他们之间唯一的显著差异。
Morris在公交车上花了几个小时，监测司机坐着的时间（平均90%的时间），并计算出售票员每天上下爬的次数（在至之间）。后来，在英国新成立的国家医疗服务体系的帮助下，他获得了这些人的医疗记录。Morris对这些数据呈现出来的结果感到震惊，远超了他最初的假设：在死于突发性心脏病发作的情况下，久坐的司机几乎是移动售票员的两倍。随后，他又提出了一种“制服流行病学”的说法——这是对两组人在不同年龄阶段所发的裤子腰围进行细致的比较。最后得出的结论是，在中部地区，司机的腰围要比他们的同行要大得多。Morris后来证实，在邮政工作人员中也存在类似的相关性，坐着不动的柜台工作人员的心血管疾病发病率要高于那些徒步或骑自行车的邮递员。
当这些研究结果的论文发表在《柳叶刀》上时，Morris的结论非常令人震惊与难以置信：运动在医学上是重要的，而且它的缺失导致了死亡和疾病。“令人费解”，阿伯丁晚报宣称，Morris的研究没有考虑到当时人们普遍接受的心脏病风险因素，比如一种“神经紧张”的气质倾向。主流医学观点认为，心脏病发作很有可能是高血压的结果，而身体活动与这两者毫无关系。
根据Hayes的说法，到目前为止，人们对锻炼的历史态度各不相同。古希腊人是粉丝。柏拉图曾是一名竞技选手，他赞扬了体育运动对心理健康的好处，Hippocrates（一名希腊的名医）写道：“只吃饭不会让一个男人保持健康，他还必须锻炼。”相比之下，中世纪的欧洲人倾向于认为身体是一种罪恶的容器，而锻炼则会分散人们的注意力，使其远离更重要的改善灵魂的工作。十二世纪的法国修道院院长St.Bernard向他的追随者保证说：“在虚弱的身体里，这种精神更强烈、更活跃。”Avicenna是一位波斯科学家，他对身体健康的看法远比同时代的欧洲人更开明，他采取了一种折中的观点——提倡适度运动，但同时也提醒人们这将会带来危险。
关于运动到底是什么，似乎也有一些困惑。Hayes提到了《DeArteGymnastica》，这是年由一位名叫GirolamoMercuriale的意大利贵族写的一篇论文，被认为是第一本关于运动医学的书。Mercuriale讨论的运动形式包括乘坐一艘由其他人划船的小船。“这是一种甜蜜的感觉，”Hayes说。“他相信，因为它会导致运动和运动对身体内部的体液产生影响，这将是一件好事。”直到维多利亚时代，体育运动被认为是抵御放荡的一种道德保障，但人们仍对剧烈运动表示反对，尤其是对女性而言。人们认为它会导致压力、疲劳甚至过早死亡。
当然，对大多数人来说，在人类历史的大部分时间里，不行动是不可能的。《DeArteGymnastica》中的插图练习针对文艺复兴时期的太子党;在贵族大宅中劳动的封建农民，很难避免持续而艰苦的活动。只有当工业化使体力劳动成为一种选择而非必要时，科学家们才开始量化它的优点，并在此过程中增加负罪感，让那些在久坐不动的工作环境中无法充分利用它的人感到内疚。
在Morris的开创性研究之后的60年里，锻炼的益处在研究中得到了测量。研究人员很快就放弃了对Morris的发现提出质疑，并反复证明体育锻炼有助于减少因心脏病和中风导致的死亡。随后的研究表明，缺乏锻炼与40多种慢性疾病或疾病的早期发作有关，这些疾病包括便秘、结肠癌、抑郁症和糖尿病。今天，超过10万篇已发表的论文证明了锻炼与健康之间的联系。几乎每周都有一篇文章将锻炼与强健骨骼、降低患痴呆症的风险、学习新语言的能力、当然还有更好的性生活等联系起来包括世界卫生组织和疾病控制中心在内的无数机构，建议每周至少进行分钟的锻炼。这就是医学证据的份量，如果可以开发出一种可以安全地模仿锻炼的好处的东西，它可能是世界上最有价值的药物。然而，与此同时，这些好处的巨大范围也表明，任何一种药物都不太可能产生如此广泛的影响。
四、
RonEvans认为，真正的问题在于“锻炼”一词，而“锻炼”太笼统，并且不太有用。他告诉我：“你必须对它有更详细的了解。”他怀疑，只有少量的生物化学途径能证明大多数运动的益处。在这场关于运动药片的竞争中，Evans是最接近终点线的。他成立了一家名为Mitobridge的公司，将改进后的推向市场;今年夏天，他推出了第一阶段的人体试验。
FDA目前还没有意识到代谢综合症是一种疾病，更不用说缺乏运动了。因此，任何想要推销运动药丸的人，都必须将其作为一种能够满足FDA标准的疾病的治疗方案，希望一旦上市后，它的使用范围将更广泛。Evans指出，在80年代后期，他汀类药物（initially）最初是被批准的，专门针对那些心脏病发作的人;30年后，它们通常只出现在数千万高胆固醇的人的处方中。有了这个例子，Mitobridge正在测试用它的药物来治疗杜氏肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy），这是一种无法治愈的遗传疾病，每五千个男性中就有一个患有这种疾病，导致他们的肌肉崩溃，平均在26岁，病人就会无情地走向死亡。Evans说：“获得药物的经济效益使杜氏肌营养不良症成为一个很好的目标。”“这是一种没有好的治疗药物的疾病，患病的孩子都将会英年早逝。”这对于得到FDA批准来说更容易。
不过，即便一切顺利，仍需要多重试验，而且距离上市还有几年时间。尽管Evans相信他改进后的药物是安全的，但任何影响代谢过程的分子都必然与身体内的各种其他分子相互作用，这是我们目前还不了解的。尽管如此，Evans、James和Spiegelman都相信，在未来10到15年的某个时间里，模仿运动的某些效果的合法药物将会出现。南安普敦市（Southampton）的研究人员AliTavassoli对此持怀疑态度。“报纸，媒体——他们总是让我在这个问题上成为一个愤世嫉俗的英国人，”他一边说，一边嘲笑着美国同事们的狂热态度。他的主要研究对象是癌症，他也非常清楚，细胞代谢的巨大变化与肿瘤的生长有关。他的担心是，人为地提高肌肉细胞燃烧能量的速度，对身体其他部位产生长期影响。“并不是所有的这些都是好消息，”他说。
所有的药物都有风险：问题在于，可能的好处是否会让风险变得有价值。对于患有杜氏肌营养不良症的人来说，是完全合理的。在其他一些情况下，短期的运动药片可能是非常有用的。例如，宇航员每天要花两个小时锻炼身体，以减轻由低重力引起的肌肉萎缩和骨质流失，但他们在太空站6个月后回到地球，仍会患有轻度骨质疏松症和肌肉严重削弱。有些人认为，服用运动药片是一种值得尝试的赌博，其中包括从手术中恢复或与呼吸机相连的病人。然后，还有老年人。在四十岁之后，我们所有人，甚至是运动健将，每10年就会失去大约8%的肌肉，在七十岁到八十岁之间还会再下降15%。由此导致的虚弱可能是致命的：近一半因髋关节骨折而住院的老年人再也回不了家。
如果估计有80%的美国成年人每星期没有进行分钟的运动，那么成本效益分析就会变得更加费解。从公共卫生的角度来看，缺乏身体活动是21世纪最重要的问题之一。最近的一项研究发现，在年欧洲所有的死亡案例中，有7%可能是由于缺乏运动造成的——是肥胖引起的死亡人数的两倍多。“那么，对那些人来说哪个结果会更好呢？”的最初开发者Willson问我。“每天锻炼30分钟，还是服用一片药？”
我们可以用另一个问题来回答：为什么人类不能更像老鼠？为什么我们很多人选择不做运动，而喜欢看电视或收发电子邮件呢？我采访了加州大学河滨分校的生物学家TheodoreGarland，他研究了物种间自愿的身体活动的变化。他指出，人类发展的很大一部分动力来自于节约能源的必要性，并指出，在进化的过程中，不同物种往往会发展出一种神经化学奖励系统，这种系统会根据生存需要，使运动变得更有吸引力或更少。他并没有设计出一种可以替代人体运动的药物，而是选择了一种不同的药物解决方案。“就我个人而言，我更感兴趣的是可能会让我们更有动力去锻炼的药物，”他说。
五、
我逐渐意识到，这是所有药丸研究人员都有的共同之处。Spiegelman会进行严格的拳击、跑步和举重训练。Tavassoli是冲浪者和攀岩者;Evans和James是骑行者。Willson是一名铁人三项运动员，他最近完成了他的第十一个铁人项目。“我训练是因为这是我生活方式的一部分，”他说，“这是我性格的一部分。”我喜欢有规律的锻炼。他说，服用一片药会让人感觉像是在作弊。
Evans说：“在很多人的眼里，研发运动药片是件坏事。”“他们说，我们正在试图削弱美国的体育锻炼。”更准确的说法是，Evans的研究可能会重新定义运动——不管是好是坏——就像其他新陈代谢研究领域逐渐重新定义食物一样。在19世纪和20世纪，科学家发现了维生素、矿物质和植物化学物质，“食物”被转化成了“营养”。这种观念上的转变为饮食金字塔、标签法、所谓的超级食品的兴起以及Soylent等食品的替代品铺平了道路。在未来几年，随着研究为我们提供了理解和量化体育活动的新方法，我们与锻炼的关系肯定会改变。晨跑将被重新归类为有益化学物质的良好来源;运动可以被重新设计，以优化其分子结果。对这些部分的科学理解，很可能会以牺牲不可估量的整体欣赏为代价。
六、
尽管还没有被批准成为一种药物，但仍有很多人在服用它。一旦新化合物的结构被公布出来，化学供应实验室就可以自由地合成它，“只用于研究目的”。很容易合成，而且制作成本相对较低，而且在网上很容易买到。最早的采用者是那些想要获得优势的运动员。年，世界反兴奋剂机构在其违禁药物清单中增加了，现在已经是常规检测。自那以后，至少有六名职业骑自行车的人在服用该药后被停职。最近，在一些人中流行起来——他们几乎都是男性。在互联网这个独特的角落里，那些头像通常以“无表情的自拍”为主体的家伙们正在服用，并分享他们的反应（通常是匿名的，使用诸如Macho、nofatchix和BigBee这样的昵称）。
我参加了几个论坛，询问这些人使用的经历。大多数人都不愿意说话，更别提被认出来了，但最终，“MuscleChemistry.